上世纪50年代初，人们对于遗传物质究竟是什么仍有争议。双链DNA螺旋结构的发现彻底解决了这一问题，并从此改变了生物学的发展道路。
1953年4月25日，James Watson和Francis Crick在《自然》发表论文，宣布他们“想要提出”一种DNA结构[1]。这篇论文长度刚过一页，仅有一张插图（图1），却改变了生物学的未来，并构建了一种世界性的符号——双螺旋结构。James Watson和Francis Crick很快意识到，这种结构蕴含着“遗传物质可能的复制机制”，由此开启了一段发现之旅——接下来10年，遗传密码被破译；50年后，科学家公布了人类基因组的完整序列。
图1 | DNA双螺旋。这是Watson和Crick那篇讨论DNA结构的成名作[1]中的插图，出自Crick的妻子Odile之手。
当时，生物学家们仍不确信遗传物质就是DNA，蛋白质似乎更有可能。但研究人员早已发现了支持DNA的证据。1944年，加拿大裔美国医学研究员Oswald Avery及其同事证实[2]，有毒菌株的DNA进入无毒菌株后，会使后者产生毒性。1952年，生物学家Alfred Hershey和Martha Chase发表的实验[3]表明，噬菌体通过注入DNA的方式感染细菌。
1951年秋，23岁的美国遗传学家Watson来到英国剑桥大学的卡文迪许实验室。他相信，基因的本质是生物学的关键问题，而DNA正是解开这一问题的钥匙。卡文迪许实验室是一个物理实验室，但医学研究委员会下属的、由化学家Max Perutz领导的生物系统分子结构研究小组也在这里开展工作。Perutz的团队正在利用X射线衍射技术揭示血红蛋白和肌红蛋白的结构，团队里有一位从物理转行到生物学的35岁研究生Francis Crick。比起自己做实验，Crick更喜欢探讨他人成果的理论内涵。Watson发现，Crick在对DNA的痴迷上与自己志同道合。
然而，DNA是伦敦国王学院Maurice Wilkins的研究项目。Crick是Wilkins的朋友，而且实验室之间在相同分子的研究上展开竞争也不合规矩。此外，经验丰富的X射线晶体学家Rosalind Franklin刚刚接手了伦敦国王学院的DNA实验工作。由于Franklin和Wilkins对他们在研究中的角色有分歧，两人的关系并不好。
上述这些因素都没有让Watson和Crick停下脚步。他们一直在思考，DNA分子的组成成分——腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T）和胞嘧啶（C）——这四种核苷酸碱基如何连接在糖类和磷酸所构成的骨架上（可能组合成纤维状结构）？他们想到了螺旋这种可能，因为美国化学家Linus Pauling及其同事刚刚证实了[4]肽链形成的α-螺旋。Crick本人曾以共同作者发表过一篇关于螺旋的X射线衍射理论的论文[5]。1951年底，他和Watson将这一理论与DNA已知的化学性质，以及他们从Wilkins和Franklin的报告中获得的信息相结合，构建了一个DNA结构模型。
但他们错得很离谱——Wilkins和Franklin很快推翻了他们的模型。卡文迪许实验室主任Lawrence Bragg大为光火，决定禁止Watson和Crick继续开展任何DNA方面的研究。但到了1952年2月，卡文迪许实验室收到了一份Pauling的稿件，里面描述了一种DNA模型。虽然这个模型不对，但Watson和Crick担心Pauling可能就快找到答案了。
这个时候，Bragg同意让两人尝试抢占鳌头。Franklin不久就去了伦敦大学伯贝克学院，并把DNA研究留给了Wilkins。她和她的研究生Raymond Gosling，交给了Wilkins一张B型DNA的X射线衍射照片。后来Wilkins在没有告知Franklin和Gosling的情况下，向来访的Watson展示了这张照片。
DNA分子双螺旋结构的X射线衍射图像，1952年由Raymond Gosling在与Rosalind Franklin研究DNA结构的工作中拍摄，通常被称为 "照片51号"；图源：Wikipedia。
这张著名的“照片51号”，与Franklin其他未发表的数据（由Perutz向Watson和Crick提供）一起，让两人确定DNA形成了螺旋结构，而且该结构由两条走向相反的链组成。然而，Watson被碱基在这两条链之间的配对方式给难住了。他用纸板做了一些碱基模型，尝试把它们拼到一起，但却徒劳无功。
随后Watson的同事Jerry Donohue指出，他用的是碱基烯醇异构体的分子结构，无法形成碱基配对所必需的氢键。换用酮异构体的模型后，Watson有了惊人的发现：G和C结合形成的形状与A和T结合的形状完全相同，而且这种形状完美契合DNA链骨架所构成的螺旋结构。这解释了生物化学家Erwin Chargaff所发现的规律：在任何物种的DNA中，G与C数量相等，A与T数量相等[6]。而且这也表明，螺旋中的每条DNA链都为另一条提供了一个完美模板，两条链的碱基序列读取方向相反。
几天之内，Watson和Crick就用金属部件搭好了一个新的DNA模型。该模型立刻获得了Wilkins的认可。经过协商，两个研究团队决定在《自然》上同期发表三篇文章。其中，Watson和Crick提出了DNA的结构，伦敦国王学院的研究人员讨论了该结构与实验数据的匹配性，Franklin和Gosling则首次发表了照片51号[7,8]。
Watson和Crick在论文中承认，他们得知了伦敦国王学院研究人员“未发表的实验结果与观点的一般性质”。但直到1968年Watson出版《双螺旋》，讲述了这一发现背后的爆炸性内幕，人们才了解他们获取这些实验结果的详细过程。1962年，Watson、Crick和Wilkins共同获得诺贝尔奖。遗憾的是Franklin早些年因癌症逝世，无缘分享这一荣誉。
出人意料的是，双螺旋模型并没有立刻被学界接受[9]，这也许是因为当时人们无法明确解释其在蛋白质合成中的作用。在1957年的一次里程碑式的报告中，Crick提出碱基序列编码蛋白质中的氨基酸序列，RNA不仅是蛋白质合成的模板，而且作为‘转接子’使氨基酸以正确的顺序彼此相连。另外，Crick还支持了碱基三联体（Brenner称其为密码子）编码20种常见氨基酸的假说——该假说最早是物理学家George Gamow非正式地向‘RNA领带俱乐部’（由Gamow和Watson组建）的成员提出，也由生物学家Sydney Brenner独立提出[10]。最后，Crick阐述了生物学的‘中心法则’，即遗传信息能从核酸流向蛋白质，反之则不行[11]。
这些预测在接下来几年里得到了实验证实。1958年，生物化学家Matthew Meselson和Franklin Stahl证明，新的DNA单链以原有DNA单链为模板进行合成[12]。同年，Arthur Kornberg及其同事宣布发现了DNA聚合酶[13]，这种酶负责将碱基添加到新链上。很快，科学家们又发现了信使RNA、转运RNA和核糖体RNA。
1961年，Marshall Nirenberg和Heinrich Matthaei首先破译了部分遗传密码。他们证明，细菌提取物与单碱基（尿嘧啶；U）RNA[14]混合后只能生成苯丙氨酸。同年，Crick、Crick得力的女技术员Leslie Barnett以及他们的同事借助突变研究，证实了三联体密码[15]的存在，从而表明苯丙氨酸的密码子为UUU。Har Gobind Khorana利用多聚核苷酸开展实验，进一步破译了多个密码子的碱基序列。到1966年，科学家们完成了全套密码子的解析。
1977年，Fred Sanger与同事们开发出了一种有效的DNA测序法[16]，这使人们能够完整读取所有物种的遗传信息。2003年，研究人员完成人类基因组测序，达到了DNA历史上的又一个里程碑。
在余下的职业生涯中，Watson主要致力于教育和科学管理。他曾担任纽约长岛冷泉港实验室的主任，并（短暂地）出任美国国家人类基因组研究中心（现为国家人类基因组研究所）的首位主任。Watson一向直言不讳，最终因为不断发表有关遗传、人种和智商的争议性言论而被冷泉港实验室解除荣誉职务。
1977年，Crick离开剑桥前往加州的索尔克研究所，继续钻研科学难题。他余生都在这里研究意识的神经机制[17]，尤其是视觉感知。2004年，Crick逝世，享年88岁。
双螺旋结构为遗传学建立了物理基础，几乎影响了现代生物学和医学的方方面面。例如历史上人类种群的迁徙、生态学和生物多样性、肿瘤的致癌突变及其药物治疗、医院与全球人口的微生物耐药性监测，以及罕见先天性疾病的诊断与治疗。DNA分析早已在法医学中被广泛采用，而针对DNA计算等前沿应用的研究也有了长足发展。
矛盾的是，Watson和Crick的标志性结构却帮助人们发现了中心法则的不足之处，例如调控基因表达的小RNA，以及引起表观遗传改变的环境因素。但毫无疑问，双螺旋的概念将在未来数十年继续助力生物学发现。
原文以The structure of DNA为标题发表在2019年10月9日《自然》的新闻与观点版块上。
Nature 575, 35-36 (2019) ；
DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-019-02554-z
参考文献：
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Crick, F. H. C. The Astonishing Hypothesis: The Scientific Search for the Soul (Simon & Schuster, 1994).